Клиренс общий – 12. Константа элиминации, ее сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрами. — mcwheels.ru

Клиренс общий – 12. Константа элиминации, ее сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрами.

07.01.2021

Содержание

Клиренс лекарственных средств (Cl)

Клиренс (англ. clearence — очищение) — показатель скорости очищения плазмы крови, других сред или тканей организма, т.е. это объем плазмы, полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени:

Поскольку за элиминацию лекарственных веществ отвечают в основном почки и печень , для ее количественной характеристики можно использовать такой показатель, как клиренс. Так, независимо от того, какими механизмами выводится то или иное вещество почками (фильтрация, секреция, реабсорбция), в целом о почечной экскреции этого вещества можно судить по тому, насколько снижается его сывороточная концентрация при прохождении через почки. Количественным показателем степени удаления вещества из крови служит коэффициент экстракции Е (для процессов, подчиняющихся кинетике первого порядка, он постоянен):

Е = (Ca-Cv) / Ca,

где Са — сывороточная концентрация вещества в артериальной крови,

Cv — сывороточная концентрация вещества в венозной крови.

Если кровь при прохождении через почки полностью очищается от данного вещества, то Е = 1.

Почечный клиренс Clпоч равен:

Clпоч = QE,

где Q — почечный плазмоток,

Е — коэффициент экстракции.

Для бензилпенициллина , например, коэффициент экстракции составляет 0,5, а почечный плазмоток — 680 мл/мин. Это означает, что почечный клиренс бензилпенициллина равен 340 мл/мин.

Клиренс веществ с высоким коэффициентом экстракции (например, при элиминации парааминогиппуровой кислоты почками или пропранолола — печенью) равен плазмотоку через соответствующий орган. (Если некоторое вещество связывается с форменными элементами крови и при этом связанная фракция быстро обменивается со свободной (в плазме), то правильнее рассчитывать коэффициент экстракции и клиренс не для плазмы, а для цельной крови).

Лучше всего элиминацию того или иного вещества отражает его суммарный клиренс. Он равен сумме клиренсов для всех органов, где происходит элиминация данного вещества. Так, если элиминация осуществляется почками и печенью, то

Сl = Сlпоч + Сlпеч,

где Сl — суммарный клиренс,

Сlпоч — почечный клиренс,

Сlпеч — печеночный клиренс.

Бензилпенициллин, например, в норме удаляется как почками (Сlпоч = 340 мл/мин), так и печенью (Сlпеч = 36 мл/мин). Таким образом, его суммарный клиренс равен 376 мл/мин. Если почечный клиренс снизится вдвое, то суммарный клиренс составит 170 + 36 = 206 мл/мин. При анурии суммарный клиренс становится равен печеночному.

Разумеется, элиминации подвергается только та часть вещества, которая находится в крови, и именно эту элиминацию отражает клиренс. Для того чтобы на основании клиренса судить о скорости удаления вещества не только из крови, но и из организма в целом, необходимо соотнести клиренс со всем тем объемом, в котором находится данное вещество, — то есть с Vp (объемом распределения). Так, если Vp = 10 л, а Сl = 1 л/мин, то за одну минуту удаляется 1/10 общего содержания вещества в организме. Эта величина называется константой скорости элиминации k .

Специальные клиренс-тесты используются преимущественно для распознавания нарушения функций почек и печени. Гиперлипидемия IV типа: кинетические исследования

Ссылки:

Все ссылки

Клиренс лекарственных средств — SportWiki энциклопедия

Клиренс — важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий подобрать длительное лечение. Чтобы обеспечить нужный терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочного действия, средняя сывороточная концентрация препарата в стационарном состоянии должна находиться в пределах терапевтического диапазона. Если биодоступность равна 100%, в стационарном состоянии скорость элиминации препарата равна скорости его поступления.

Скорость поступления = С1 х Ссредн, (1.1)

где скорость поступления — количество введенного препарата в единицу времени, С1 — суммарный клиренс, а Ссредн — средняя сывороточная концентрация препарата в стационарном состоянии. Если известна требуемая средняя сывороточная концентрация, скорость поступления можно рассчитать по клиренсу.

Важнейшая с клинической точки зрения особенность клиренса — он, как правило, не зависит от концентрации препарата. Дело в том, что системы, отвечающие за элиминацию большинства лекарственных средств (ферментные, транспортные), обычно не насыщаются, и абсолютная скорость элиминации линейно зависит от сывороточной концентрации препарата. Иными словами, элиминация подчиняется кинетике первого порядка — доля препарата, удаляемая за единицу времени, постоянна. Если же системы элиминации насыщаются, постоянна не доля, а количество препарата, удаляемое за единицу времени. При этом элиминация подчиняется кинетике нулевого порядка, а клиренс зависит от сывороточной концентрации препарата:

Cl=Vm/(Km+C) (12)

где Кm — концентрация препарата, при которой скорость элиминации составляет половину от максимальной, а Vm — максимальная скорость элиминации.

Это уравнение аналогично уравнению Михаэлиса— Ментен, выражающему соотношение между скоростью ферментативной реакции и концентрацией субстрата. Подобрать схему лечения препаратами, элиминация которых не подчиняется кинетике первого порядка (то есть клиренс зависит от сывороточной концентрации), гораздо труднее (см. ниже).

Понятие клиренса лекарственного средства аналогично понятию клиренса в физиологии почек. Так, клиренс креатинина равен отношению скорости экскреции креатинина с мочой к концентрации креатинина в плазме. В общем случае клиренс лекарственного средства равен отношению скорости элиминации вещества всеми органами к концентрации препарата в биологической жидкости.

Cl=Скорость элиминации/ С (1.3)

Если клиренс постоянен, скорость элиминации прямо пропорциональна концентрации лекарственного средства. Важно отметить, что клиренс отражает не количество элиминировавшегося препарата, а объем биологической жидкости (плазма или цельная кровь), полностью очищающийся отданного вещества за единицу времени. Можно рассчитать клиренс для плазмы или цельной крови, а также клиренс свободного препарата.

Элиминация лекарственных средств осуществляется почками, печенью и другими органами. Рассчитав клиренс для каждого органа как отношение скорости элиминации данным органом к концентрации препарата (например, в плазме) и просуммировав клиренсы для всех органов, получим суммарный клиренс.

Clпоч + Сlпеч + Сlпр = Сl(1.4)

где Сlпоч — почечный клиренс, Сlпеч — печеночный клиренс, Сlпр — клиренс для прочих органов (лекарственные средства могут метаболизироваться в других органах, выводиться с калом, потом, слюной).

В стационарном состоянии суммарный клиренс можно определить с помощью уравнения 1.1. При однократном введении препарата, биодоступность которого равна 100%, а элиминация подчиняется кинетике первого порядка, суммарный клиренс можно рассчитать на основании закона сохранения массы и интегрирования уравнения 1.3 по времени.

Cl=Доза/ПФК

где ПФК — площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость сывороточной концентрации препарата от времени.

Примеры. Клиренс цефалексина (для плазмы) составляет 4,3 мл/мин/кг (Приложение II). У больного весом 70 кг клиренс цефалексина составит 300 мл/мин. Поскольку 90% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, можно сказать, что за 1 мин почки очищают от цефалексина 270 мл крови. Если функция почек не меняется, клиренс постоянен, а скорость элиминации цефалексина зависит от сывороточной концентрации препарата (уравнение 1.3). Клиренс пропранолола (для цельной крови) составляет 16 мл/мин/кг (1120 мл/мин при весе 70 кг). Препарат элиминируется преимущественно печенью, то есть за 1 мин печень очищает от пропранолола 1120 мл крови. Клиренс не всегда соответствует плазмотоку (или кровотоку) через орган, отвечающий за элиминацию. Если препарат связывается с эритроцитами, скорость его доставки в этот орган существенно выше, чем можно предположить исходя из концентрации препарата в плазме. В стационарном состоянии соотношение клиренса для плазмы и цельной крови выглядит следующим образом:

Сlп/Clк= Ск/Сп=1+Ht х (Сэ/Сп — 1)

где Сlп — клиренс для плазмы, Сlк — клиренс для цельной крови, Сп — концентрация препарата в плазме, Ск — концентрация препарата в цельной крови, Сэ — концентрация препарата в эритроцитах, Ht — гематокрит.

Таким образом, клиренс для цельной крови равен частному от деления клиренса для плазмы на отношение концентраций препарата в цельной крови и плазме. Это соотношение, в свою очередь, можно рассчитать, зная гематокрит (в норме около 0,45) и соотношение концентраций препарата в эритроцитах и плазме. В большинстве случаев клиренс для цельной крови меньше печеночного кровотока (если препарат элиминируется печенью) или суммы печеночного и почечного кровотока (если препарат элиминируется печенью и почками). Клиренс такролимуса, который метаболизируется преимущественно в печени, для плазмы составляет 2 л/мин; иными словами, он более чем вдвое превышает печеночный плазмоток и даже превосходит печеночный кровоток (1,5 л/мин). Однако поскольку такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами, его клиренс для цельной крови равен всего 63 мл/мин. Следовательно, на самом деле такролимус удаляется из крови гораздо медленнее. Иногда рассчитанный для цельной крови клиренс препаратов, которые элиминируются путем метаболизма, превышает печеночный кровоток. Это означает, что препарат метаболизируется и вне печени. Так, клиренс эсмолола для цельной крови (11,9 л/мин) превышает сердечный выброс, поскольку препарат интенсивно метаболизируется эритроцитарными эстеразами.

Понятие клиренса очень важно и для оценки влияния различных физиологических и патологических состояний на элиминацию лекарственных средств отдельными органами. Скорость доставки препарата в орган равна произведению кровотока через этот орган (Q) на концентрацию препарата в артериальной крови (Са), а скорость удаления из органа — произведению кровотока через этот орган на концентрацию препарата в венозной крови (Q,). Разница между этими скоростями в стационарном состоянии и есть скорость элиминации данным органом:

Скорость элиминации = QxCa — QxCv = = Q х (Са — Cv). (1.7)

Разделив обе части этого уравнения на Са, получим клиренс препарата для данного органа (Сlорг).

Clopr = Q X ((Са-Cv)/Ca) = Q x E

Выражение (Сa — Cv) / Са представляет собой коэффициент экстракции препарата, (Сa — Cv) / Са = Е.

Уравнение 1.8 существенно, в частности, для понимания элиминации лекарственных средств, которые интенсивно удаляются печенью (путем метаболизма и экскреции с желчью). Концентрация этих препаратов в крови, оттекающей от печени, низкая, коэффициент экстракции близок к единице, а клиренс для цельной крови зависит только от печеночного кровотока. Скорость элиминации лекарственных средств с высоким коэффициентом экстракции печенью (дилтиазем, имипрамин, лидокаин, морфин, пропранолол) зависит не от способности печени элиминировать эти вещества, а от скорости их доставки с кровью в печень. Суммарный клиренс таких препаратов выше 6 мл/мин/кг (Приложение II).

В действительности ситуация может оказаться сложнее. Уравнение 1.8 не учитывает ни связывание лекарственных средств с компонентами крови и тканей, ни способность печени элиминировать лекарственные средства (вне зависимости от печеночного кровотока) — так называемый внутренний печеночный клиренс. Для лекарственных средств, элиминация которых подчиняется кинетике первого порядка, внутренний клиренс характеризует отношение констант, входящих в уравнение 1.2, Vm / Кm. В нескольких моделях, описывающих печеночную элиминацию, уравнение 1.8 было расширено с учетом связывания лекарственного средства с белками плазмы и внутреннего печеночного клиренса (Morgan and Smallwood, 1990). Согласно этим моделям, если способность печени метаболизировать препарат велика по сравнению со скоростью его доставки с кровью, клиренс примерно равен печеночному кровотоку. В противном случае клиренс зависит от концентрации свободного препарата в крови и внутреннего печеночного клиренса. С помощью таких моделей можно объяснить некоторые противоречивые результаты экспериментальных исследований на животных. Так, индукция микросомальных ферментов или заболевания печени могут приводить к изменению скорости метаболизма некоторых лекарственных средств in vitro, но суммарный клиренс in vivo при этом может не меняться. Это объясняется тем, что индукция микросомальных ферментов и заболевания печени приводят к изменению внутреннего печеночного клиренса, а клиренс препаратов с высоким коэффициентом экстракции ограничен только печеночным кровотоком и практически не зависит от внутреннего клиренса. Кроме того, при высоком коэффициенте экстракции на клиренс не влияет и связывание препарата с белками плазмы, которое может меняться, например, при различных патологических состояниях или конкуренции за участки связывания. Клиренс лекарственных средств с низким коэффициентом экстракции, напротив, чувствителен к изменению внутреннего печеночного клиренса и связывания с белками плазмы, но почти не зависит от печеночного кровотока (Wilkinson and Shand, 1975).

Этот показатель отражает экскрецию лекарственного средства с мочой и позволяет оценить изменение фармакокинетики препарата при заболеваниях почек. Лекарственные средства выводятся почками путем клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и канальцевой реабсорбции. Скорость фильтрации препарата зависит от СКФ и концентрации свободного препарата в плазме (препарат, связанный с белками плазмы, не проходит через клубочковый фильтр). Скорость канальцевой секреции определяется способностью транспортных систем канальцев секретировать препарат. Эта способность, в свою очередь, зависит от связывания препарата с белками плазмы, степени насыщения транспортных систем и скорости доставки препарата к канальцам. И наконец, лекарственное средство может реабсорбироваться из канальцев обратно в кровь. На почечный клиренс влияют те же факторы, что и на печеночный клиренс — связывание препарата с белками плазмы, почечный кровоток и внутренний почечный клиренс (последний, в свою очередь, зависит от числа функционирующих нефронов).

45. Почечный клиренс лекарств, механизмы, качественные характеристики.

Почечный клиренс— это мера объема плазмы, которая очищается от лекарственного вещества в единицу времени:

Cl(ml/min) =U×V/P, где U — концентрация ЛВ в мл мочи, V — объем мочи, выделяемой в мин, P — концентрация ЛВ в мл плазмы.

Механизмы почечного клиренса:

1) фильтрация

2) активная секреция

3) реабсорбция

ЛВ, выделяемое только фильтрацией (инсулин) будет иметь клиренс, равный гломерулярной скорости фильтрации (125-130 мл/мин).

ЛВ, выделяемое фильтрацией и полной секрецией (парааминогиппуриевая кислота) будет иметь клиренс, равный почечному плазменному клиренсу (650 мл/мин).

Значения клиренса между 130 и 650 мл/мин предполагают, что ЛВ фильтруется, выделяется и частично повторно реабсорбируется.

Ряд таких показателей как возраст, совместное употребление нескольких лекарственных препаратов, болезнизначительно влияют на почечный клиренс:

а) почечная недостаточность уменьшение клиренса ЛСвысокий уровень ЛС в крови

б) гломерулонефрит потеря сывороточного белка, который обычно был доступен и связывал ЛСувеличение уровня свободной фракции ЛС в плазме

46. Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость почечного клиренса от физико-химических свойств лекарственных веществ.

Факторы, влияющие на почечный Cl:

а) гломерулярная фильтрация (ГФ)

б) скорость почечного кровотока (ПК)

в) максимальная скорость секреции (Tm)

г) объём мочи (UV)

д) фракция несвязанная в крови (Fnc)

Зависимость почечного клиренса от физико-химических свойств ЛВ:

I. Неполярные неионогенные вещества: фильтруются только в несвязанных формах, не секретируются, реабсорбируются

Cl_поч.=Fnc×UV(Clмал и зависит отUV).

II. Полярные неионогенные вещества: фильтруются в несвязанной форме, не секретируют, не реабсорбируются

Cl_поч.=Fnc× СГФ (Cl– высокий)

III. Ионизированные в моче неполярные в неионной форме: фильтруются, активно секретируются, неполярные реабсорбируются

Cl_поч.=F_{неиониз. несвяз.}×F_{ионная в моче}×Uv

IV. Ионизированные в моче полярные в неионизированном виде: фильтруются, активно секретируются, не реабсорбируются

Клиренс определяется ПК, Гф, Tm,Km–Clвысокий

47. Управление почечным клиренсом лекарственных веществ с переменной ионизацией.

Следует подкислить или подщелочить мочу (кислые вещества лучше выводяться в щелочной моче, щелочные – в кислой, т.к. они в этих условиях не реабсорбируются)

48. Печеночный клиренс лекарств, детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.

Механизмы печеночного клиренса:

1) метаболизм (биотрансформация, химические превращения)

Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

2) выведение нетрансформированных веществ в желчь

Только полярные в-ва с молекулярной массой > 250 – активный транспорт в желчь (органические кислоты, основания).

Детерминанты печеночного клиренса:

а) Скорость кровотока в печени

б) Vmaxэкскреции или метаболических превращений

в) Km– константа Михаэлиса

г) Несвязанная с белком фракция

Ограничения печеночного клиренса:

А. 1. ЕслиVmax/Kmвелико →Cl_печ= скорости кровотока в печени

2. Если Vmax/Kmсредние величины →Cl= сумма всех факторов

3. Если Vmax/Kmмало →Cl_печмал, ограничен

Энтерогепатический цикл ЛС — ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном количестве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экскрементами, а частично —повторно всасывается в кровь, вновь попадает в печень и выводится в кишечник.

Печеночная элиминация препаратов может быть значительно изменена болезнью печени, возрастом, диетой, генетикой, продолжительность назначения лекарственных средств(например, вследствие индукция печеночных ферментов), и других факторов.

КЛИРЕНС в медицине — Большая Медицинская Энциклопедия

КЛИРЕНС в медицине (англ. clearance) — скорость очищения плазмы крови, других сред или тканей организма от какого-либо вещества в процессе его биотрансформации, перераспределения в организме и (или) выделения из организма.

Понятие «клиренс» в медицине было сформулировано в 1929 г. Ван-Слайком (D. D. Van Slyke) с соавт. применительно только к очищению плазмы от веществ, выделяемых почками, в частности от мочевины. При этом К. определялся как степень очищения от какого-либо вещества плазмы крови, прошедшей через почки за 1 мин. В последующие годы в связи с широким применением в диагностике индикаторных красок и радиоактивных изотопов понятие «клиренс» стали использовать для обозначения не только показателя очищения плазмы, но и скорости убывания индикаторного вещества из исследуемого объема какой-либо ткани, органа. Однако традиционное употребление понятия «клиренс» (применительно к очищению плазмы) наиболее устойчиво.

В сложившейся терминологии очищение плазмы от какого-либо вещества обозначают как К. данного вещества, напр. К. инулина, К. креатинина. В формулах К. обозначают символом С, рядом с к-рым сокращенно обозначают вещество, напр. Cin — К. инулина. В зависимости от того, роль какого органа в очищении плазмы изучается, говорят о почечном К., печеночном К. и т. д. Существует также понятие общего, или тотального плазматического К. (Стр), величина к-рого характеризует скорость очищения плазмы от вещества независимо от механизмов очищения (выделение экскреторными органами, биотрансформация с потерей исходных свойств и др.). Определив одновременно общий плазматический К. и интенсивность очищения от данного вещества почкой или печенью, рассчитывают роль этих органов в общем плазматическом К. Так была показана, напр., ведущая роль почек в очищении плазмы от пенициллина, инулина, парааминогиппурата (ПАГ) и ведущая роль печени в К. бромсульфофталеина и бенгальского розового.

Для определения общего плазматического К. индикаторное вещество однократно инъецируют в вену и через определенные интервалы времени собирают несколько проб крови для изучения динамики концентрации введенного вещества в плазме. Падение концентрации в крови некоторых веществ, напр. ПАГ, происходит по экспоненте (за равные промежутки времени концентрация снижается на одинаковую относительную часть исходной величины), других веществ, напр, бромсульфофталеина, этанола, цитембена,— в виде линейной зависимости (концентрация уменьшается на одинаковую абсолютную величину за равные интервалы времени), а некоторые вещества имеют кривую снижения концентрации в крови в виде неправильной функции. В зависимости от характера падения концентрации вещества в плазме крови для расчета К. используют различные формулы.

Тотальный плазматический К. рассчитывают по формуле

Cтр = I/S,

где I — количество введенного в кровь вещества, S — площадь под кривой концентрации вещества в плазме (по оси ординат) за время исследования (на оси абсцисс). При экспоненциальном характере кривой концентрации, чтобы не определять площадь под ней, используют формулу

Cтр = I*0,693/P₀T_1/2

где Р₀ — исходная концентрация в плазме в мг/мл, Т_1/2 — время (в минутах или в часах) уменьшения концентрации вещества в плазме в 2 раза, I — количество введенного вещества.

Роль отдельных органов в К. какого-либо вещества может быть установлена по различию концентраций этого вещества в плазме притекающей к органу и оттекающей от него крови. Об этой разнице можно судить также по различию концентраций вещества в плазме и в выделяемых жидкостях (для экскреторных органов). К. вещества, обусловленный выделительной функцией, определяется по общей формуле

C = V*K/P,

где V — объем секрета (экскрета), полученный за единицу времени (обычно в мл/мин), К — концентрация вещества, т. е. количество в 1 мл секрета (напр., мочи, желчи), P — концентрация вещества в плазме. Методически существенно, что для определения общего плазматического К. производят однократную инъекцию вещества; для измерения органного, в частности почечного, К. предпочтительна непрерывная инфузии, чтобы поддерживать концентрацию тест-вещества в плазме на постоянном уровне.

Клиническое значение клиренс-тестов

Наиболее широкое применение и развитие клиренс-тесты получили в изучении почечных функций. С помощью клиренс-тестов определяют почечный плазмоток, клубочковую фильтрацию, реабсорбцию и секрецию (см. Почки). При этом используют различия в почечном К. разных веществ. Определение почечного плазмотока основано на измерении К. кардиотраста, ПАГ, или гиппурона, от которых плазма крови полностью очищается при однократном прохождении через корковое вещество почки. Для измерения клубочковой фильтрации определяют К. веществ, которые фильтруются, но не секретируются и не реабсорбируются (инулин, тиосульфат натрия, полиэтиленгликоль 1000, маннитол). Полученный результат приводят к стандартной поверхности тела (1,73 м²). К. инулина у человека равен 127, а клиренс ПАГ — 624 мл/мин на 1,73 м². Поскольку длительная инфузии в вену р-ров инулина и других веществ, используемых для определения клубочковой фильтрации, сложна, в клинике вполне удовлетворительные результаты дает ее измерение по К. эндогенного креатинина. Когда вещество выделяется только почкой, то можно определить его К. без взятия мочи, если скорость введения вещества регулируется так, чтобы концентрация его в плазме поддерживалась на постоянном уровне, тогда количество вводимого вещества равно его К.

Поскольку определение почечного К. связано с исследованием концентрации тест-вещества в моче, то нельзя не учитывать транспорт воды в почках, а также их способность не только экскретировать, но и удерживать некоторые вещества в организме. В последнем случае концентрация вещества в моче будет меньше, чем в плазме крови. Чтобы определить, происходит ли экскреция почкой данного вещества, пользуются расчетом К. по формуле

C = V(U — Р)/P ,

где U — концентрация вещества в моче. Для веществ, концентрация которых в моче ниже, чем в плазме, полученная величина К. будет отрицательной; это укажет на то, что вещество удерживается в плазме, а выделяется избыток воды. Понятие о положительном и отрицательном К. важно для характеристики осмо- и ионорегулирующей функции почек.

Применение в качестве тест-веществ радиоактивных изотопов существенно расширило возможности клиренс-тестов в клин, практике и повысило их клин, значимость. По кривой спада радиоактивности над сердцем определяют эффективный почечный плазмоток и кровоток. Вещества, К. которых используется для определения клубочковой фильтрации, но имеющие в молекуле радиоактивные изотопы (инулин-¹³¹I, ЭДТА-⁵¹Cr, ЭДТА-¹⁶⁹Yb), позволяют производить исследование без сбора мочи, что дает возможность определить клубочковую фильтрацию при низком диурезе. Изотопная ренография позволяет оценивать функц, состояние почек при различных их заболеваниях, эвакуаторную функцию верхних мочевых путей; ее используют для наблюдения за состоянием и функцией трансплантированной почки (см. Ренография радиоизотопная).

Клиренс-тесты в гепатологии применяют для изучения поглотительновыделительной функции печени (см.). При этом в организм вводят вещества, поглощаемые печенью и выделяемые с желчью (билирубин, бромсульфалеин, азорубин-S, бенгальский розовый, вофавердин, уевердин и др.). Чаще используют бромсульфофталеиновую пробу (см.) и вофавердиновую пробу (см.).

Для определения печеночного паренхиматозного К. применяют бенгальский розовый, меченный 131I, который обладает выраженной гепатотропностью. Кривые К. обрабатывают при помощи экспоненциального уравнения, вычисляя полупериод элиминации, время максимального уровня излучения над печенью и время появления препарата в Кишечнике. При заболеваниях печени скорость и степень поглощения и степень поглощения и экскреции краски уменьшаются: при поражении полигональных клеток в большей мере страдает процесс поглощения, а при воспалении, и особенно нарушении проходимости желчных путей,— экскреторная функция. Особенно важно сопоставление показателей очищения от препарата крови и печени. В случае препятствия оттоку желчи наблюдается нормальное или малоизмененное убывание препарата из крови при замедленном выведении его из печени; одновременное нарушение поглощения бенгальского розового позволяет предполагать поражение паренхимы. С помощью клиренс-тестов представляется возможным выявление безжелтушных форм вирусного гепатита, прогностическая оценка восстановительного периода после острого вирусного гепатита, степени поражения и динамики процесса при хрон, заболеваниях печени.

Для изучения регионарного кровотока используют метод так наз. тканевого клиренса — скорости элиминации изотопов 133Xe, 85Kr, альбумина, меченного 131I и др. из исследуемой ткани (органа), в к-рой создано депо препарата.

Перспектива применения клиренс-тестов в клин, исследованиях неуклонно расширяется. С их помощью изучают обмен ряда веществ, напр, альбумина, длительность жизни эритроцитов, продукцию билирубина, биол, цикл гормонов, скорость потребления профакторов и факторов свертывающей и противосвертывающей системы крови.

Определение плазматического К. находит применение при изучении фармакокинетики лекарственных препаратов, для изучения всасывания лекарств из жел.-киш. тракта, распределения их в организме, роли различных органов в их выделении или разрушении. Кроме того, по К. судят об эффективности очищения организма от эндогенных и экзогенных веществ при использовании таких методов лечения, как гемодиализ (см.), перитонеальный диализ (см.), гемосорбция (см. ), лимфосорбция (см.), плазмаферез (см.), обменное замещение крови.

Библиография: Гехмосорбция, под ред. Ю. М. Лопухина, М., 1977; Г р а ф н e тетерева Й. и др. Значение плазматического клиренса в изучении кинетики антибиотиков, Антибиотики, т. 5, № 3, с. 56, 1960; Лопухин Ю. М. и М о-лоденков М. Н. Гемосорбция, М., 1978; Основы гепатологии, под ред. А. Ф. Блюгера, с. 116, Рига, 1975; Шюк О. Функциональное исследование почек, пер. с чешек., Прага, 1975, библиогр.; Я р о ш e в с к и й А. Я. Клиническая нефрология, Л., 1971; Кои-shanp our E. Renal physiology, Philadelphia, 1976.

Ю. В. Наточин, М. Е.Семендяева.

Почечный клиренс лекарств

Почечный клиренс лекарств, механизмы, их количественные и качественные характеристики.

Почечный клиренс — это мера объема плазмы крови, которая очищается от лекарственного вещества в единицу времени почками: Cl (мл/мин) = U × V/P, где U — концентрация ЛС в мл мочи, V – объем мочи, выделяемой в мин и P = концентрация ЛС в мл плазмы.

Механизмы почечного клиренса и их характеристика:

1. Фильтрация: ЛС, выделяемое Только фильтрацией {инсулин} будет иметь клиренс, равный СКФ (125-130 мл/мин)

Определяется: почечным кровотоком, несвязанной фракцией ЛС и фильтрационной способностью почек.

Большинство препаратов имеет низкие молекулярные массы и поэтому свободно фильтруется от плазмы в клубочке.

2. Активная секреция: ЛС, выделяемое Фильтрацией и полной секрецией {парааминогиппуриевая кислота}, будет иметь клиренс, равный почечному плазменному клиренсу (650 мл/мин)

Почечный каналец содержит две транспортных системы, которые могут выделить препараты в ультрафильтрат, одна для органических кислот и другая для органических оснований. Эти системы требуют энергии для активного транспорта против градиента концентраций; они – место конкуренции за переносчика одних лекарственных веществ с другими.

Определяется: максимальной скоростью секреции, объемом мочи

3. Реабсорбция: значения клиренса между 130 и 650 мл/мин предполагают, что ЛС Фильтруется, выделяется, и частично повторно реабсорбируется

Реабсорбция происходит на протяжении всего почечного канала и зависит от полярности ЛС, реабсорбируются неполярные, липофильные.

Определяется: величиной рН первичной и ионизацией ЛС

Ряд таких показателей как Возраст, совместное употребление нескольких лекарственных препаратов, болезни значительно влияют на почечный клиренс:

А) почечная недостаточность ® уменьшение клиренса ЛС® высокий уровень ЛС в крови

Б) гломерулонефрит ® потеря сывороточного белка, который обычно был доступен и связывал ЛС ® увеличение уровня свободной фракции ЛС в плазме

Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств.

Факторы, влияющие на почечный Cl:

А) гломерулярная фильтрация

Б) скорость почечного кровотока

В) максимальная скорость секреции

Г) объём мочи

Д) фракция несвязанная в крови

Зависимость почечного клиренса от физико-химических свойств ЛВ:

Общие закономерности: 1) полярные ЛС не реабсорбируются, неполярные – реабсорбируются 2) ионные ЛС секретируются, не ионные – не секретируются.

Почечный клиренс мал и определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) объемом мочи

II. Полярные неионогенные вещества: фильтруются в несвязанной форме, не секретируют, не реабсорбируются

Почечный клиренс высокий, определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) скоростью гломерулярной фильтрации

Почечный клиренс определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) фракцией ЛС, ионизированной в моче в) объемом мочи

Почечный клиренс определяется: а) почечным кровотоком и скоростью гломерулярной фильтрации б) максимальной скоростью секреции

Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.

Механизмы печеночного клиренса:

1) метаболизм (биотрансформация) путем окисления, восстановления, алкилирования, гидролиза, коньюгации и т. д.

Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества ® полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

2) секреция (выведение нетрансформированных веществ в желчь)

Только полярные вещества с молекулярной массой > 250 активной транспортируются в желчь (органические кислоты, основания).

Детерминанты печеночного клиренса:

А) Скорость кровотока в печени

Б) Максимальная скорость экскреции или метаболических превращений

В) Km – константа Михаэлиса

Г) Несвязанная с белком фракция

Ограничения печеночного клиренса:

1. Если Vmax/Km велико → Cl печ = скорости кровотока в печени

2. Если Vmax/Km средние величины → Cl = сумма всех факторов

3. Если Vmax/Km мало → Cl печ мал, ограничен

Энтерогепатический цикл ЛС — Ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном количестве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экскрементами, а частично — Повторно всасывается в кровь, вновь попадает в печень и выводится в кишечник.

Печеночная элиминация препаратов может быть значительно изменена Болезнью печени, возрастом, диетой, генетикой, продолжительность назначения лекарственных средств (например, вследствие индукция печеночных ферментов), и других факторов.

Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ.

1. Взаимодействия ЛС на уровне: почечной секреции, биохимической трансформации, явлений ферментативной индукции

2. Болезни почек: нарушения кровотока, острые и хронические поражения почек, исходы длительных почечных заболеваний

3. Болезни печени: алкогольный цирроз, первичный цирроз, гепатиты, гепатомы

4. Болезни ЖКТ и эндокринных органов

5. Индивидуальная непереносимость {отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина}

Клиренс

Клиренс лекарственного вещества

Это важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий подобрать дозовый режим при длительном лечении. Чтобы обеспечить необходимый терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочного действия, средняя концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном со-стоянии должна находиться в пределах терапевтического диапазона. Если биодоступность составляет 100%, в стационарном состоянии скорость элиминации препарата равна скорости его поступления.

Скорость поступления = Сl × Ссредн, (1.1)

где скорость поступления — количество введенного препарата в единицу времени, Сl — суммарный клиренс, а Ссредн — средняя концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии. Если известна требуемая средняя концентрация препарата в сыворотке крови, скорость поступления можно рассчитать по клиренсу.

Важнейшая с клинической точки зрения особенность клиренса — он, как правило, не зависит от концентрации препарата. Дело в том, что системы, отвечающие за элиминацию большинства лекарственных средств (ферментные, транспортные), обычно не насыщаются, и абсолютная скорость элиминации линейно зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Иными словами, элиминация подчиняется кинетике первого порядка — доля препарата, удаляемая за единицу времени, постоянна. Если же системы элиминации насыщаются, постоянна не доля, а количество препарата, удаляемого за единицу времени. При этом элиминация подчиняется кинетике нулевого порядка, а клиренс зависит от концентрации препарата в сыворотке крови:

Сl = Vm / (Кm + С), (1.2)

где Km — концентрация препарата, при которой скорость элиминации составляет половину от максимальной, а Vm — максимальная скорость элиминации, С — концентрация препарата в сыворотке крови.

Понятие клиренса лекарственного средства аналогично понятию клиренса в физиологии почек. Так, клиренс креатинина равен отношению скорости экскреции креатинина с мочой к концентрации креатинина в плазме крови. В общем случае клиренс лекарственного средства равен отношению скорости элиминации вещества всеми органами к концентрации препарата в биоло-гической жидкости.

Сl = скорость элиминации / С. (1.3)

Если клиренс постоянный, скорость элиминации прямо пропорциональна концентрации лекарственного средства. Клиренс отражает не количество элиминировавшегося препарата, а объем биологической жидкости (плазма крови или цельная кровь), полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени. Этот показатель можно рассчитать для плазмы крови или цельной крови, а также определить клиренс свободного препарата.

Элиминация лекарственных средств осуществляется почками, печенью и другими органами. Рассчитав клиренс для каждого органа как отношение скорости элиминации данным органом к концентрации препарата (например в плазме крови) и просуммировав клиренсы для всех органов, получим суммарный клиренс.

Сlпоч + Сlпеч + Сlпр = Сl, (1.4)

где Сlпоч — почечный клиренс, Сlпеч — печеночный клиренс, Сlпр — клиренс для прочих органов (лекарственные средства могут метаболизироваться в других органах, выводятся с калом, потом, слюной).

Сl = Доза / AUC. (1.5)

Например. Клиренс пропранолола (для цельной крови) составляет 16 мл/мин/кг (1120 мл/мин при массе тела 70 кг). Препарат элиминируется преимущественно печенью, то есть за 1 мин печень очищает от пропранолола 1120 мл крови. Клиренс не всегда соответствует плазмотоку (или кровотоку) через орган, отвечающий за элиминацию. Если препарат связывается с эритроцитами, скорость его доставки в этот орган существенно выше, чем можно предположить исходя из концентрации препарата в плазме крови. В стационарном состоянии клиренс для плазмы крови и цельной крови выглядит следующим образом:

Сlп / Сlк = Ск / Сп = 1 + Ht × [Сэ / Сп – 1], (1.6)

где Сlп — клиренс для плазмы крови, Сlк — клиренс для цельной крови, Сп — концентрация препарата в плазме крови, Ск — концентрация препарата в цельной крови, Сэ — концентрация препарата в эритроцитах, Ht — гематокрит.

Таким образом, клиренс для цельной крови равен частному от деления клиренса для плазмы крови на отношение концентраций препарата в цельной крови и плазме крови.

А.П. Викторов «Клиническая фармакология»

49. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных средств.

3. Болезни печени: алкогольный цирроз, первичный цирроз, гепатиты, гепатомы

4. Болезни ЖКТ и эндокринных органов

5. Индивидуальная непереносимость (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)

50. Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы.

1. Отменить препараты, которые не являются необходимыми

2. При заболеваниях почек использовать препараты, выделяющиеся с печенью

3. Снизить дозу или увеличить интервал между введениями

4. Тщательный мониторинг за побочными и токсическими эффектами

5. При отсутствии фармакологического эффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов

6. При возможности определить концентрацию вещества в плазме и корригировать терапию по Сlпрепарата индивидуально

7. Использовать косвенный способ оценки Cl

51. Коррекция режима дозирования лекарственных средств под контролем остаточной функции почек (по клиренсу креатинина).

52. Коррекция лекарственной терапии при поражениях печени и других патологических состояниях, влияющих на клиренс лекарств.

См. вопрос 50.

53. Биотрансформация лекарственных средств, ее биологический смысл, основная направленность метаболических превращений лекарств.

Биотрансформация ЛС– химические превращения ЛС в организме.

Биологический смысл биотрансформации ЛС: создание субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала) или в ускорении выведения этих веществ из организма.

Основная направленность метаболических превращений ЛС: неполярные ЛС → полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

54. Две фазы метаболических превращений лекарств в организме. Влияние биотрансформации на фармакологическую активность лекарств.

Выделяют две фазы метаболических реакций ЛС:

1) метаболическая трансформация(несинтетические реакции (фаза 1)— превращение веществ за счет микросомального и внемикросомального окисления, восстановления и гидролиза

2) конъюгация (синтетические реакции (фаза 2)— биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений:

а) образование глюкуронидов

б) ацетилирование

в) образование эфиров глицерина

г) образование сульфоэфиров

д) метилирование

Влияние биотрансформации на фармакологическую активность ЛС:

1) чаще всего метаболиты биотрансформации не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом

2) в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность и даже превосходить по активности исходное вещество (кодеин метаболизируется до более фармакологически активного морфина)

3) иногда в ходе биотрансформации образуются токсичные вещества (метаболиты изониазида, лидокаина)

4) иногда в ходе биотрансформации образуются метаболиты с противоположными фармакологическими свойствами (метаболиты неселективных агонистов ₂— адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих рецепторов)

5) ряд веществ является пролекарствами, которые исходно не дают фармакологических эффектов, но в ходе биотрансформации преобразуются в БАВ (неактивная L-допа, проникая через ГЭБ, превращается в мозге в активный дофамин, при этом нет системных эффектов дофамина).